Đạt đủ elo, Topalov được mời tham dự giải vô địch cờ vua thế giới FIDE năm 2005 gồm tám kỳ thủ, đấu theo thể thức vòng tròn hai lượt ở San Luis, Argentina vào tháng 9 và 10-2005. Giành được 6,5/7 điểm tối đa sau lượt thứ nhất, Topalov gần như chắc chắn sẽ vô địch. Anh hòa tất cả các trận ở lượt thứ hai và giành chức vô địch thế giới với khoảng cách 1,5 điểm với người xếp thứ hai.

Trận đấu thống nhất danh hiệu vô địch thế giới của FIDE (do Topalov nắm giữ) và nhà đương kim vô địch thế giới Vladimir Kramnik để tìm ra một nhà vô địch duy nhất, được cộng đồng cờ vua mong đợi. Ngày 16 tháng 4 năm 2006, Chủ tịch FIDE Kirsan Ilyumzhinov tuyên bố rằng trận đấu thống nhất danh hiệu sẽ được tổ chức vào tháng 9 và tháng 10-2006. Kramnik đánh bại Topalov và trở thành nhà vô địch cờ vua chính thức đầu tiên của toàn thế giới trong suốt 13 năm.

Tháng 5-2006, Topalov bảo vệ thành công danh hiệu ở giải M-Tel Masters với 6,5 điểm, nhiều hơn nửa điểm so với Gata Kamsky.